发烧、发烧，搞不明白的长时间发烧是怎么回事？

发热是常见症状之一。然而的确有那么一批病人长时间发热，但常规诊疗3周以上却一直未能明确诊断。这就是发热待查(fever of ， FUO)。

「发热待查」（FUO）的诊疗是颇有挑战性的。无论是患者，还是对医生，长程发热带来的不适、焦虑等都在折磨着医患双方。此时，需要认真细致、知识渊博的医生；更需要颇有耐性、善于跟医生沟通交流的病友。

医患沟通很重要

一，发热待查的定义

１９６１年，和通过对一系列发热原因不明患者的观察后正式提出「发热待查」( FUO)的定义和分类，并沿用至今，成为经典的「发热待查」概念。

在今天，发热待查分为2大类，共4小分类。即先分为经典型发热待查和特殊人群的发热待查。而特殊人群的发热待查又包括住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和 ＨＩＶ 感染者的发热待查。

１． 经典型发热待查：发热持续３周以上，口腔体温至少３次＞38.3 ℃（或至少３次体温在１天内波动＞1.2 ℃），经过至少１周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病。 系统全面的检查应至少包括３大常规，粪便隐血试验、肝功能、肾功能、电解质、血培养、胸部 Ｘ 线片和腹部 Ｂ超。 且患者无免疫缺陷相关疾病史。

2，住院患者的发热待查：患者入院时无发热，入院后发热超过３天，口腔测体温至少３次＞38.3 ℃（或至少３次体温１天内波动＞1.2 ℃）。

3，粒细胞缺乏患者的发热待查：患者存在粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×10^9个／Ｌ）；发热超过３天，口腔测体温＞38.3 ℃（或体温１天内波动＞1.2 ℃）；体液标本经培养＞４８小时后结果显示阴性。

4，ＨＩＶ 感染者的发热待查：确诊 ＨＩＶ 感染，住院患者发热超过３天或门诊患者发热超过３周，口腔测体温＞38.3 ℃（或体温１天内波动＞1.2℃）。

我们今天主要讨论经典的FUO。

发热让人担心害怕

二，发热待查的病因分类

1，感染：各种病原体感染是最常见导致FUO的原因。需注意深在部位的感染灶，比如腹腔、盆腔、颅内、感染性心内膜炎、牙源性、肾盂肾炎、鼻窦炎。还有注意常见易忽视的病原体，比如结核、非结核分支杆菌、李斯特菌、布鲁菌、军团菌、伤寒菌、奴卡菌。少见的病原体有：Q热病、巴贝虫病、莱姆病、无形体病/埃里希体病等。

2，非感染性炎症病：常见的有：系统性红斑狼疮、巨细胞动脉炎/风湿性多肌痛、类风湿关节炎、系统性血管炎、炎症性肠病；少见的有假性痛风、成人still病、家族性地中海热( fever什么是无菌性脑炎， FMF)、Blau综合征、综合征等。

3，肿瘤：常见的有淋巴瘤、前白血病、肾癌、胰腺癌；少见的系统性肥大细胞增生症、心房粘液瘤、

4，其他：亚急性甲状腺炎、伪装热、肾上腺功能不全、动脉综合征（无菌性脑膜炎） 、病、婴儿骨皮质增生症(病)

结核仍是中国FUO的重要病因之一

三，发热待查的诊断思路

1，医生应尽可能详细的了解病史、家族史、接触史；

家族性发热要小心自身炎症性类疾病，比如家族性地中海热( fever， FMF)、甲羟戊酸激酶缺乏症(-，MKD）、Blau综合征等；

海洋水、池水接触则小心非结核性分支杆菌；牛羊接触史提示布鲁斯菌；蜱虫叮咬史提示Q热、莱姆病等。

2，医生应全面系统的体格检查。

切忌漏诊一些细节：眼睑、甲床、颞动脉、口腔、乳突/副鼻窦、心脏杂音、外阴及肛门。像皮肤脓疱、男性睾丸触诊、肛门指检就容易漏掉。

3，病人的前后对比非常重要。

比如心脏杂音的前后对比后差异可提示感染性心内膜炎。有时甚至比经胸壁心脏超声都可靠。肝脾的进行性增大往往提示特定感染、淋巴瘤或白血病。

4，检验、检查的选择思路

不建议从一开始大撒网的检验。应根据病史、体征等针对性常规检验、检查。比如常见病原学检查、血培养、降钙素原、经胸壁心脏超声、抗核抗体谱等。如果常规检查未能明确，则可以进一步检查。比如少见病原体检验、甲状腺功能、骨髓细胞学、淋巴结活检、经食管心脏超声。再进一步的考虑PET-CT、PET-MRI等等。

经食管超声检查可以协助诊断FUO的重要病因—-感染性心内膜炎

四什么是无菌性脑炎，风湿科医生应直面发热待查的挑战

很多发热病人会同时有骨骼肌肉痛。风湿科住院病人里相当部分是发热待查病人。跟其他科医生一样，发热待查的病人仍应首先考虑感染性疾病。在中国，结核带来的发热待查相当常见。往往并非常见的肺部。

除感染外，很多医生会过分依赖自身免疫性抗体检测。在风湿科，有不少常见疾病并没有特异性抗体协助诊断。比如，巨细胞动脉炎（参考《独特的老年人发热疾病：风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎》）、儿童的川崎病《儿童发热、皮疹—-小心川崎病（下）》、假性痛风（参考《假性痛风知多少》）、still病（参考《奇特的发热疾病：成人still病与全身型幼年特发性关节炎》）。

近10年来，自身炎症性疾病(ases，AUID)概念被提出。AUID通常是由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身炎症反应。与自身免疫性疾病不同的是，AUID通常缺乏自身抗体或抗原特异性T细胞，其参与炎症损伤过程的主要是单核巨噬细胞，而非T、B细胞。临床上AUID常常表现为复发性全身性炎症。即突发周期性发热，伴皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等，发作期急性期反应物升高；而发作间期，患者临床症状消失，急性期反应物也完全正常。

国内最早组建自身炎症性疾病（ ， AUID) 诊疗中心的是北京协和医院风湿科。

根据他们的研究经验，家族性地中海热（ fever ，FMF）、冷炎素相关周期性综合征 ( – ， CAPS)、 核苷酸结合寡聚化结构域样受体 12 相关自身炎症性疾病 ( NLＲP12- ， -AD) 、要氏综合征（，YAOS）在中国常见。（参考《做回豪斯医生，学学独特的发热性疾病：家族性地中海热》

国外常见的还有甲羟戊酸激酶缺乏症(-，MKD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(-，TＲAPS)、Blau综合征(，BS)、周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(，，is，PFAPA)综合征。但在中国似乎没国外常见。

中国的数据主要来自北京协和单中心的经验。还需更多研究阐述中国的AUID特征。但是，疑难不明的FUO里有相当部分应是AUID。对于FUO诊断不明时，及时转诊给经验丰富的AUID诊疗中心是很有必要的。

发热疾病里有不少是罕见病

五，发热待查该如何治疗？

找到病因是核心。不建议为了控制发热而盲目使用广谱抗生素、解热镇痛、甚至糖皮质激素。因为这样做往往会误导后续的诊疗。

比如抗生素治疗后，血培养和活检组织培养的诊断率会下降。隐匿性脓肿可以因为抗菌药物而发热控制，但停抗菌药物后又反弹，甚至导致细菌耐药。找到感染灶做引流才能彻底解决问题。

对于疑似对糖皮质激素敏感的风湿病等，也应尽可能明确诊断、并仔细评估病毒、细菌感染的风险后再考虑使用激素治疗。同时风湿科医生必须明白，风湿性疾病人也可能因为感染而发热。尤其是在用激素、免疫抑制剂后。

发热病人应尽可能保证足够水分摄入、保证恰当的营养支持。营养不良则不利于病情康复。

参考资料：

1，《发热待查诊治专家共识》，中华传染病杂志 ２０１７年１１月第３５卷第１１期 ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１７，Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．１１

2，沈敏 ， 吴迪 ， 曾小峰，《中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道》，中华临床免疫和变态反应杂志 , 2016 , 10(4) :325-333

3，吴迪，沈敏，《表现为反复不明原因发热的成人自身炎症性疾病的临床特点分析》，中华全科医师杂志２０１８年３月第１７卷第３期ＣｈｉｎＪＧｅｎＰｒａｃｔ，Ｍａｒｃｈ２０１８，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３

4， and ‘s of （第 10 版）

5， 临床顾问

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